Prader-Willi综合征（小胖威利综合征）

一、概述：Prader-Willi综合征（PWS），又称Prader-Labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。为罕见病，通常慢性起病，早期临床表现十分复杂，不易被发现。主要症状有吸吮无力、喂养困难、生长迟缓或停滞、肌张力低下、青春期发育延迟、性腺发育不全，特殊面容等多种表现，后期可导致患儿以内分泌谢障碍为主的全身多系统损伤。预后较差。该病症1965年由Prader等首次报道，至今已报道的病例有数百例。在活产儿中发病率约为1/10000~25000，无明显种族差异。

二、病因

目前已知的病因与染色体15q11-q13区域缺失、母源单亲二倍体、平衡易位以及该区域内相关基因突变。65%~75%以上患者有15q11-13缺失，均来自父亲。少数有家族性矮胖和糖尿病史，还有家族性染色体倒位畸变。

65%~75%患者为父系15号染色体异常；5%患者为15号染色体长臂重组；25%患者为15号染色体母系双倍体，缺少父系15号染色体，为遗传印迹原理的单亲二体征（有文献认为20%~30%微单亲二体）。

三、症状

该综合征患儿在新生儿及婴儿期表现为严重的肌张力低下、吸吮差、喂养困难和体重不增。儿童早期后则逐渐表现出对食物的病态痴迷，身材矮小和手足短小等症状。该综合征患儿普遍有青春期发育延迟和性腺发育不全。

（一）典型症状

1、胎儿期绝大部分胎动减少，部分存在宫内生长受限。

2、0~9个月饥饿感弱、吸吮无力、喂养困难，可致生长迟缓或停滞。

3、9~25个月食欲改善，喂养正常，生长速度恢复。

4、2.1~4.5岁体重增长，但食欲和摄入热卡无显著增多。

5、4.5~8岁逐渐出现食欲旺盛，热卡摄入高于同龄人。

6、8岁~成年食欲过盛、无饱腹感，可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为。

7、成人食欲可增强、正常或减弱，对食物的专注减弱，可有饱腹感。

上述过程中体重进行性增加，体脂成分变化，出现肥胖及相关并发症，为致死的主要原因。

（二）肌张力障碍

该综合征的普遍特点是肌张力低下，在胎儿期表现为胎动减少，可导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力，在新生儿及婴儿期喂养困难，常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善，但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。

（三）生长障碍

早产者较多，占26%~31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏，学龄期身高增长缓慢，普遍存在身材矮小。未接受生长激素治疗的该综合征患者，成年终身高男性为155cm~162cm，女性为148cm~150cm。国内女性平均成年身高为149.3cm±11.2cm，男性为146.2cm±9.8cm。

（四）体貌特征改变

出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容，包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比，患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性，眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。

（五）性腺发育异常

该综合征患者同时有低促性腺激素、性腺功能低下和原发性性腺缺陷，表现为出生时外生殖器发育不良，孩子阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾、小阴茎；生孩子阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良；部分出现肾上腺功能早现，如阴毛早现、腋毛早现等，还有少部分出现性早熟；青春期则出现发育延迟；成年期可出现性腺功能减退，如不孕、不育、原发性闭经、月经稀发等。

（六）并发症

1、其他内分泌及谢紊乱下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外，部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。

2、睡眠障碍睡眠障碍常见，严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停，其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧饱和度下降等。

3、神经系统异常 可出现温度感觉异常、痛阈高、呕吐反射减弱等症状。部分患者可有癫痫，常规治疗效果好。

4、精神运动发育异常学龄期可有严重的学习困难，智力评估提示智商多为中等落后(60~70分)。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为，部分行为类似自闭症。

5、骨骼系统异常40%~80%患者存在脊柱侧弯，起病年龄和严重程度各有不同，且与重组人生长激素治疗无关。部分患儿存在骨质疏松，骨折发生率增加。髋关节发育不良可占30%。

6、其他60%~70%患者存在斜视，50%在反复呼吸道感染，但无免疫缺陷的报道，考虑与呼吸肌无力致咳嗽减少有关。唾液减少、黏稠，牙釉质异常，反复潮齿。下肢水肿及溃疡形成增加。

诊断标准

（一）临床诊断

给综合征的临床诊断主要以症状学为主，其临床评分标准参考国际PWS临床评分标准。对于年龄＜3岁的患儿，总评分≥5分，主要标准＞4分即可确诊；对于＞3岁的疑似患儿，总评分＞8分，主要标准＞5分即可确诊。

（二）实验室检查

1、基因诊断该综合征的临床评分诊断系统易受年龄、病程、种族等因素的影响，导致漏诊或延误诊断。此外不同遗传学机制所导致的该综合征的再发风险并不一致。因此进行基因诊断并确定其遗传机制很有必要。

2、甲基化分析可以同时检出缺失、UPD和印记中心缺陷，检出率达99%上，是诊断该综合征的选择靠前策略。染色体微阵列分析可以明确缺失型的缺失大小和断点，也可以检测出同源单亲二倍体病例。如果以上检测结果均为阴性时，可考虑检测印记区域缺陷。

（三）鉴别诊断

1、15q11-13母源性缺失综合征(Angelman综合征)15q11与15q13之间的一个小中间缺失可引起2种完全不同的临床综合征，取决于染色体的双亲起源。父源15号染色体发生此类缺失会导致Prader-Willi综合征，母源15号染色体存在类似缺失时可引起Angelman综合征。因此进行基因检测，可以直接明确的鉴别两种疾病。

2、15q13.3缺失综合征这个区域有1.5Mb的微缺失表型多变，近着丝粒15q区域有高密度的低拷贝重复，因此易受基因组重排而导致部分非整倍体。

15q11q14区域全长6Mb，从染色体长臂远端至着丝粒方向，可以次分为远端非印记区、Angelman综合区、PWS印记区、非印记区域4个亚区，有6个断点（BP1~BP6）（参见下图）。印记中心位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控着印记区域内父源印记与母源印记之间的转换。复发性的2.0Mb 15q13.3微缺失，发生在断点4和断点5之间。BP4与BP5相邻，且远离Prader-Willi综合征和Angelman综合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通过基因检测，可以进行准确鉴别。

遗传咨询

Prader-Willi综合征患者有生育的报道极少。再发风险与其分子遗传机制有关，绝大部分PWS家庭的再发风险低于1%，但部分家庭可高达50%。理论上女性缺失型患者的子有50%发生Angelman综合征的风险，男性缺失型患者的子有50%发生PWS的风险。如果需要产前诊断，可在孕后16~20周用羊水细胞的DNA甲基化分析进行产前诊断。因绒毛细胞是低甲基化状态，不建议用于产前诊断。另外孕前和孕期存在不良生活习惯及嗜好，出生宝宝容易患病。

治疗Prader-Willi综合征需长期持续性治疗。