基因印记与遗传性疾病

基因印记是等位基因依赖双亲XY表达的不符合孟德尔遗传定律的特殊遗传现象。基因印记异常调节，可引起一些遗传性疾病。在人类染色体11p15.5和15q11-13存在2个印记基因聚集区，两个区域的基因印记异常调节引起前者为贝-威综合征，后者为普-威综合征和安格尔曼综合征。

许多人类肿瘤中常有杂合性丢失(LOH)、单亲二体(UPD)和印迹缺失(LOI)现象，LOI是人类肿瘤中普遍存在的遗传改变。由于肿瘤中的LOI有可能逆转，且伴有LOI的肿瘤患者常表现为H19CpG岛甲基化，因此人们希望用DNA甲基化抑止剂及其与之作用相似的药物对治疗伴有LOI的肿瘤有益。

一、贝-威综合征（BWS）

BWS是以巨大舌，脐膨出和生长过剩为主要特征的先天性疾病，同时伴有器官肿大（肝、肾和脾的肿大），出生时低血糖，单侧肥大（身体的一侧生长过剩）等生长异常。发病无XY差异，85%为散在发病，15%为家族性遗传，是常染色体显性遗传。

家族性遗传为母亲单侧遗传，与基因印记有关。BWS的致病基因位于11p15.5，在这个基因组区域，IGF2、H19、INS、KvLQT1、LIT1和p57KIP2等印记基因聚集存在，其中IGF2、H19、p57KIP2和LIT1等基因与机体的发育和分化有关。

p57KIP2，LIT1为致病性基因。p57KIP2为依赖cyclin激酶（CDK）抑止剂，在细胞生长和分化上有重要作用。该基因为母源等位基因表达，父源等位基因的表达因印记而被抑止。在BWS患者，母源IGF2失去印记状态而表达，发生LOI，IGF2的表达量比正常多一倍，与父源染色体三体型和二体型致病机制类似。BWS发病可能是多个基因共同作用的结果，发病机制还有待进一步的研究。 ；

二、普威综合征（PWS）和安格尔曼综合征（AS）

PWS和AS是两种临床症状和遗传形式不同的遗传疾病。两者的致病因素都15号染色体长臂11-13区（15q11-13）印记基因聚集区有关。 ；PWS的临床症状主要有肌张力低下、身材矮小、外生殖器发育不良和精神发育迟缓等。PWS患者约75%的致病原因为染色体15q11-13缺失；缺失主要发生在父源染色体。其余患者（25%）的染色体核型可见母源二体。由此可见PWS是由于15q11-13父源基因表达的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系。15q11-13区域有SNRPN等数个印记基因；这些印记基因都是父源等位基因表达，母源等位基因受抑止。

AS以重度精神发育障碍、步态失调和发作性大笑为主要临床症状。致病因素与PWS是相同的染色体区域缺失。AS患者75%为母源染色体缺失，父源二体占2%，23%的患者为散发病例。AS的发病也与基因印记的调节有关，致病基因可能为母源等位基因表达的印记基因。 ；

正常时，在父源染色体的q11-13区域，PWS致病基因转录表达，AS致病基因转录抑止。另一方面，在母源染色体，PWS致病基因表达受抑止，AS致病基因转录表达。5q11-13的大约250kb这个区域称印记中心（IC），在调节印记状态及PWS和AS发病上起着重要的作用。

另一方面，由于AS也有SNRPN区域的缺失，这个基因组区域同时控制引起PWS和AS的基因表达。IC调节基因表达的机制可能类似于X染色体的不活化。XX的雌性在受精后，一条X染色体随机性地失活。在基因印记，据生殖细胞阶段性的不同，决定基因的活化或失活。IC是个不失活机构。可能是DNA的甲基化和调节基因的表达等来完成。

深入研究基因印记异常相关的疾病，原来不能用遗传学原理解释的遗传病中，，能进一步解释更多原因未明的遗传性疾病的发病机制。 ； ； ； ；