克氏征发生的非经典孟德尔遗传规律
2025年5月12日，中科院动物所李卫研究员与山东大学陈子江院士团队联合在The EMBO Journal上发表题为Paternal USP26 Mutations Raise Klinefelter Syndrome Risk in the Offspring of Mice and Humans的研究论文。在国际上首次揭示克氏综合征产生的“非经典孟德尔遗传模型”，鉴定出USP26基因异常是克氏综合征患者子产生的关键基因。
首先，依托山东大学“生殖资源库”筛选108例克氏综合征患者和100例正常**性对照的血液样本进行全外显子测序，发现克氏综合征患者当中大部分潜在突变集中在X染色体，并且USP26在克氏综合征患者中突变频率比较高。接下来为了深入探讨USP26基因突变是如何产生克氏综合征子的分子调控机制，研究团队构建了Usp26敲除小鼠，发现Usp26敲除雄鼠生育力随年龄增加逐渐降低，并产生部分“类克氏综合征”子，性染色体核型为“XXY”。在精母细胞中，USP26主要定位于X染色体上，其可以调节联会复合体相关蛋白TEX11的泛素化水平，影响其蛋白的稳定性。Usp26敲除导致TEX11蛋白水平降低，导致性染色体无法正常联会配对，引起第一次减数分裂中性染色体无法正确分离并产生较高比例的XY型精子，进而极大的增加了子出现类似克氏综合征小鼠的风险。
研究团队进一步在正常可育男性精子中进行性染色体的FISH检测，发现携带USP26突变正常男性，存在较高频率的XY型精子，并鉴定出两个父源因素相关克氏综合征家系，其父亲携带USP26突变。综上所述，该研究首次发现并证实了父源USP26相关突变，可以增加产生子克氏综合征的风险，揭示了一种非经典孟德尔遗传规律产生克氏综合征的分子机制。该项工作打破了以往克氏综合征随机产生的观点，为克氏综合征的产生机制提供了一个全新视角，也为临床上克氏综合征的防治提供了新的诊疗靶点和预防干预措施。
中科院动物所刘超博士，山东大学刘洪彬博士和张浩波博士以及中科院动物所王丽娜博士为本论文的共同第一作者，李卫研究员和陈子江院士为共同通讯作者。本项工作受到UC Riverside陈琦教授、中科院动物所高飞研究员、武汉大学罗孟成教授和中科院生化细胞所李劲松研究员的大力支持。